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Pleins feux sur la vaccination

ARTICLE SPECIAL - Mars 2002

In English


Inspirez : une jeune fille irakienne atteinte d’une pneumonie est examinée au stethoscope

Un vaccin pour tous, cette fois-ci ?

Nourrissant de grands espoirs concernant le nouveau vaccin contre le très meurtrier pneumocoque, les partenaires de l’Alliance tentent de relever l’énorme défi d’assurer la disponibilité de ce vaccin, aussi rapidement que possible et à un prix abordable, dans les pays en développement. Phyllida Brown mène l’enquête

PEU d’autres microbes sont aussi meurtriers. Le pneumocoque tue au moins 1 million de personnes chaque année, selon des estimations de l’OMS, principalement de jeunes enfants dans les pays les plus pauvres du monde. La plupart d’entre eux meurent de pneumonie, tandis que d’autres développent des méningites ou des septicémies mortelles. Et même ceux qui survivent à la méningite souffrent souvent de handicaps à long terme.

Etant donnés les ravages qu’il cause en termes de vies ou de santé, équivalents à ou plus importants que ceux causés par le paludisme ou la rougeole, le pneumocoque a su se faire relativement discret dans l’esprit des gens. Mais peut-être plus pour très longtemps. En 2002, le monde commence enfin à prendre conscience qu’une action concertée globale est nécessaire pour faire face à un microbe aussi meurtrier, et ce pour deux raisons.

Tout d’abord, un nouveau vaccin pour protéger les enfants contre la maladie est presque au point. Un vaccin conjugué antipneumococcique (voir Encadré 1) est testé à l’heure actuelle en Afrique du Sud et en Gambie et les résultats des premiers tests en Afrique du Sud sont attendus pour la fin du printemps. La majorité des chercheurs ont bon espoir. Si le vaccin se révèle aussi efficace que son proche cousin, breveté il y a deux ans aux Etats-Unis, il pourrait potentiellement sauver des centaines de milliers d’enfants chaque année. « Cela pourrait avoir un impact considérable sur la survie des enfants, ce qui explique pourquoi GAVI a fait des vaccins antipneumococciques une priorité en matière de développement », déclare Thomas Cherian, un pédiatre appartenant au Christian Medical College de Vellore, en Inde, qui assure actuellement au siège social de l’OMS à Genève la coordination des activités de recherche mondiale sur les vaccins antipneumo-cocciques.

Mais un vaccin ne peut sauver des vies que s’il est disponible et c’est la deuxième raison pour laquelle le pneumocoque se retrouve maintenant sous les feux des projecteurs.

L’année 2002 voit la naissance d’un projet ambitieux, probablement unique en son genre dans le domaine de la santé internationale, destiné à faire en sorte que le vaccin soit disponible pour ceux qui en ont le plus besoin, dans un délai de cinq ans après que celui-ci a été breveté.

Parfaitement conscients que les tests sur le terrain ne sont même pas terminés, les acteurs clés, parmi lesquels le Fonds mondial pour les vaccins, les fabricants, les gouvernements et d’autres partenaires clés de GAVI, prennent les devants concernant ce projet parce que si le vaccin fonctionne, il n’y a pas de temps à perdre.

Briser le cercle vicieux

Trop souvent, par le passé, de nouveaux vaccins développés contre des grandes maladies telles l’hépatite B ont attendu 10 ou même 20 ans après avoir été brevetés avant d’atteindre les pays pauvres où l’impact de ces maladies est souvent le plus fort. « Nous nous sommes toujours retrouvés coincés dans un cercle vicieux », explique Orin Levine, un chercheur au National Institutes of Health de Bethesda, dans l’état du Maryland. Aux côtés de Jay Wenger et Thomas Cherian de l’OMS, Levine est chargé de développer un agenda pour évaluer et introduire aussi vite que possible des vaccins antipneumococciques dans les pays en développement. « En général, avec les nouveaux vaccins, le prix est élevé », dit Levine, « donc la demande de la part des pays pauvres est nulle, et cela n’encourage pas l’industrie à investir dans de plus grandes capacités de production et d’approvisionnement. Nous essayons de briser ce cercle vicieux, et nous devons le briser en plusieurs endroits ».

Personne n’a la prétention de croire que briser ce cercle vicieux sera une tâche facile. Le prix des vaccins conjugués antipneumococciques est en effet élevé, du moins par rapport à la plupart des vaccins pour enfants. Le produit breveté aux Etats-Unis, élaboré par Wyeth Vaccines, se vend là-bas à $50 la dose et comme trois doses sont nécessaires, protéger chaque enfant revient à $150 par personne. Le vaccin candidat actuellement testé en Afrique est destiné à protéger contre un plus grand nombre de sérotypes, ou souches de pneumocoque, que ceux que l’on trouve aux Etats-Unis ; on peut s’attendre à ce que son prix soit au moins aussi élevé. Mais, tandis que l’ère des vaccins qui coûtaient juste quelques cents est clairement révolue, peu de gens pensent qu’un vaccin coûtant $150 par enfant sera attractif pour les pays en développement, étant donné que la plupart de ces gouvernements dépensent en moyenne moins de $20 en dépenses de santé par personne chaque année. « C’est un problème à l’échelon mondial », déclare Keith Klugman, d’Emory University, à Atlanta, principal chercheur dans le cadre des tests menés en Afrique du Sud. « Le prix est, de toute évidence, inabordable. »

1 : Pneumocoque : la maladie

  • La bactérie, dont le nom scientifique est Streptococcus pneumoniae, est cause de troubles respiratoires sévères, d’inflammations de l’oreille, de méningite et de septicémie. La pneumonie est la plus grande cause de mortalité. Parmi ceux qui développent une méningite, des études en Gambie et ailleurs suggèrent que la moitié meurt et que la plupart des survivants souffrent de handicaps à long terme (1).
  • Des estimations prudentes évoquent la possibilité que le pneumocoque soit responsable d’au moins 1million de morts sur les 4 millions de décès survenant dans le monde chaque année chez les moins de cinq ans suite à des infections respiratoires sévères (2).
  • Le pneumocoque peut être soigné avec des antibiotiques, mais un nombre grandissant de souches en circulation résistent aux antibiotiques. Les vaccins sont la seule manière efficace d’endiguer la maladie, et les vaccins efficaces et disponibles dans le monde entier constitueraient un moyen de lutte des plus utiles en matière de santé publique, et ce pour plusieurs décennies.
  • Bien qu’il existe au moins 90 sérotypes ou souches connus de S. pneumoniae, 9 à 11 sérotypes semblent représenter jusqu’à 80 % des cas de maladie, avec plusieurs sérotypes dominants différents selon les régions (3).

Vaccins brevetés et vaccins testés

  • Depuis février 2000, un vaccin conjugué antipneumococcique mis au point par les laboratoires Wyeth Vaccines a été breveté aux Etats- Unis et est administré de façon routinière là-bas aux enfants en bas âge(4). Sept sérotypes du pneumocoque sont conjugués à une protéine porteuse, une forme mutante non toxique de la toxine diphtérique appelée CRM197 ; le vaccin est de type 7-valent. La mise au point de la technologie de conjugaison, qui a été développée à l’origine pour des vaccins contre l’Haemophilus influenzae de type B (Hib), est un exploit en soi. Pour le vaccin antipneumococcique, les polysaccharides bactériens de chaque sérotype différent sont reliés individuellement à une protéine porteuse selon un processus très complexe.
  • A la différence d’un vaccin antérieur utilisant les polysaccharides, le vaccin conjugué protège les enfants en bas âge, le groupe le plus vulnérable. Lors de tests, le vaccin a réduit l’incidence du pneumocoque invasif de plus de 90 %, et a également réduit le nombre de pneumonies et d’inflammations des oreilles.
  • Le vaccin qui est testé en Afrique, également mis au point par les laboratoires Wyeth, est de type 9-valent : outre les 7 sérotypes d’origine, il comprend deux sérotypes dominants hors des Etats-Unis. Si les tests se déroulent bien, un brevet pourrait être accordé d’ici 2006 environ. D’autres vaccins sont à des stades moins avancés (Encadré 2).
  • Certains signes avant-coureurs laissent penser que les enfants vaccinés contre la S. pneumoniae seraient non seulement protégés, mais seraient également moins susceptibles de transmettre l’infection à d’autres enfants. Ainsi, un vaccin peut protéger les enfants non vaccinés comme les enfants vaccinés au sein d’une population et peut également réduire la diffusion des souches résistantes aux antibiotiques (6).

Chiffrer la demande future

La société Wyeth semble prête à discuter d’un prix différent pour les pays les plus pauvres, même si chacun se réserve bien d’avancer un chiffre à ce stade des négociations. « Il faut que le prix atteigne un seuil réalisable et abordable », confirme Peter Paradiso, vice-président des affaires scientifiques et de la stratégie de recherche au laboratoire Wyeth de Rochester, à New York. « Il appartient à chacun d’entre nous de se demander comment y parvenir et de trouver une solution financière qui soit acceptable pour tous », ajoute-t-il.

Mais aucun fabricant ne consentira à investir dans la production d’un plus grand nombre de vaccins, à moins d’être assuré d’avoir un acheteur. Les fabricants de vaccins doivent savoir s’ils ont une demande crédible pour leur produit et mesurer cette demande avant de commencer la production. « Il nous faut des chiffres bruts à entrer dans le système pour que la machine puisse être mise en route », dit Paradiso. « S’il y a bien une chose que nous voulons éviter, c’est d’accroître la production et de nous retrouver avec un vaccin inutilisé sur les bras. »

C’est là qu’intervient le nouveau plan. Parrainé par la Banque mondiale, le Fonds mondial pour les vaccins et la Fondation Gates, le plan est une initiative de l’Alliance devant faire l’objet d’un accord entre les institutions publiques, les foundations et les fabricants de vaccins dont les produits sont en cours d’élaboration (voir Encadré 2). Ledit plan présentera un itinéraire détaillé visant à permettre l’introduction d’un accord d’approvisionnement d’un vaccin antipneumococcique efficace à un prix acceptable devant intervenir entre 2006 et 2008.


Période de test : recherche de volontaires pour les tests en Gambie

Le plan, préparé avec l’aide des conseillers en gestion McKinsey & Company, établira des objectifs bien précis pour chaque étape de l’itinéraire et identifiera les parties clés telles que les fabricants, les agences de financement et les équipes techniques qui mettront le plan en œuvre. Toutes les parties seront tenues d’engager leur responsabilité lors de chaque étape. L’idée semble évidente mais un tel plan est rare en dehors du secteur privé. « C’est une question de bon sens, tout comme la plupart des très bonnes idées », déclare Amie Batson, de la Banque mondiale. « Mais, pour nous, c’est un nouveau départ. »

Elle espère que le secteur public peut s’imprégner des méthodes couramment employées dans l’industrie pour planifier l’introduction de ses produits, puis adapter ces méthodes à l’objectif global pour réussir à introduire rapidement et de façon équitable le vaccin antipneumococcique. Si cette approche fonctionne, elle pourrait être étendue à d’autres nouveaux vaccins à l’avenir.

L’idée d’un itinéraire détaillé est née de la décision initiale prise par le Conseil d’administration de GAVI en novembre 2000 de faire du développement des vaccins antipneumococciques une priorité(5), c’est-à-dire depuis que le Groupe spécial de GAVI pour la recherche et le développement et le Groupe spécial pour le financement ont commencé à chercher conseil et à établir des plans d’actions.

2 : Des fabricants de vaccins de moins en moins nombreux

Le vaccin 9-valent des laboratoires Wyeth est le plus avancé des vaccins candidats conjugués antipneumococciques. Alors que beaucoup avaient espéré que, sous réserve de tests fructueux, le vaccin serait breveté et utilisé tel quel, la société préfère encourager le développement du vaccin 9-valent comme un produit combiné avec le vaccin contre le méningocoque C.

Certains chercheurs ont protesté ouvertement contre cette combinaison, en déclarant que celle-ci ne serait pas appropriée pour les pays en développement, étant donné que le méningocoque C est un pathogène relativement mineur au sein de nombreuses populations, et que l’antigène supplémentaire risque de faire monter le prix et de retarder la commercialisation du produit. Paradiso, des laboratoires Wyeth, conteste ce point de vue et ajoute que, sachant que le prix du vaccin pour les pays les plus pauvres est négocié selon des conditions différentes de celles applicables aux pays industrialisés, l’antigène supplémentaire ne modifiera en rien le prix.

Problèmes de réglementation

Même si le reste du champ d’investigation n’est pas stérile, loin s’en faut, les alternatives sont peu nombreuses. Les laboratoires Glaxo SmithKline ont développé un vaccin candidat 11-valent, mais ils sont actuellement en train de le reformuler et d’y apporter des modifications pour améliorer la fiabilité du vaccin. Sa commercialisation sera donc retardée.

Les laboratoires Aventis Pasteur ont développé un candidat vaccin 11-valent antipneumococcique, qui fait actuellement l’objet de tests sur le terrain aux Philippines. Cependant, la société a récemment décidé de ne pas poursuivre la commercialisation du vaccin.

Le Dr Juhani Eskola, des laboratoires Aventis Pasteur, indique que cette décision a été dictée par le fait qu’en dépit de la réponse immunitaire forte que le vaccin produit lorsque celui-ci est administré avec un vaccin DTC à partir de cellules entières (DTceC), ses performances sont décevantes lorsqu’il est associé à un vaccin DTC acellulaire (DTaC). Etant donné que la plupart des pays industrialisés utilisent des vaccins DTaC, cela représente un grave problème pour la société quant à obtenir l’approbation réglementaire et commercialiser le produit.

« Nous nous sommes demandés si nous pouvions développer le vaccin pour l’environnement DTceC », déclare le Dr Eskola. La conclusion finale a été négative, car cela aurait impliqué d’effectuer de nouveaux tests. « Avec les problèmes de réglementation, le temps de développement aurait été encore rallongé », explique-t-il. « Etant donné que nous développons en ce moment un autre vaccin candidat antipneumococcique, une protéine vaccin, qui pourra être utilisé à la fois pour le DTaC et le DTceC, nous avons décidé de nous focaliser là-dessus et d’essayer de commercialiser celui-ci le plus vite possible ». Il affirme, en outre, que les délais pour les travaux supplémentaires sur le vaccin conjugué seraient presque aussi longs que ceux pour la nouvelle protéine vaccin, et qu’il était donc logique de privilégier la nouvelle approche. Cependant, à l’en croire, le nouveau vaccin en est encore aux premiers stades et cela prendra « plusieurs années » avant que son développement soit achevé, en supposant que les tests se révèlent concluants en termes de protection.

Trop peu de concurrence

Certains chercheurs sont consternés que les laboratoires Aventis Pasteur abandonnent un vaccin potentiellement adapté à bon nombre de pays en développement en faveur d’une nouvelle approche qui est encore bien loin de sa phase de commercialisation. « Même si l’approche de la protéine vaccin présente de gros avantages pratiques, elle n’est pas prouvée ; la méthode du vaccin conjugué, elle, est un mécanisme établi », déclare Kim Mulholland, un pédiatre spécialisé dans la santé internationale des enfants à l’Université de Melbourne.

Mulholland, et en privé d’autres spécialistes, pensent que le retrait par les laboratoires Aventis Pasteur de leur produit rendra encore plus difficile la négociation d’un prix abordable pour le secteur public si celui-ci veut se procurer un vaccin antipneumococcique pour les pays en développement, parce que les laboratoires Wyeth n’ont presque plus de concurrence. Eskola réaffirme cependant que les laboratoires Aventis Pasteur restent « très impliqués » dans le domaine de la lutte contre le pneumocoque et que le potentiel du nouveau vaccin est bien meilleur. « Notre ambition est de fournir un vaccin pour le monde entier. »

Engagements de toutes les parties

Pour l’instant, le plan n’est qu’un cadre destiné à présenter les détails. « Mais d’ici fin 2002, nous devrions avoir une bonne idée du nombre de doses nécessaires, de la gamme de prix et des délais », dit-elle. D’ici fin 2003, des propositions concernant le financement devraient être établies, de même que des accords sur le prix et le volume avec les fabricants. D’ici 2004, les fabricants devraient avoir des accords clairement établis pour augmenter la production et d’ici 2006 - 2008, le vaccin pourrait être acheté et distribué dans un premier groupe de pays. Des pourparlers ont déjà commencé avec les représentants de l’industrie.

Il faudra encore passer par beaucoup d’étapes intermédiaires avant que l’objectif final puisse être atteint. Par exemple, il faudra chiffrer le nombre de cas de pneumocoque dans les différentes régions, ainsi que dans les différents pays. Les gouvernements sont davantage susceptibles de reconnaître la valeur d’un vaccin s’ils savent que celui-ci pourra empêcher un nombre significatif de décès, de cas de maladies et de handicaps au sein de leur population. Ainsi, pour calculer la portée réelle de la maladie au sein de chaque population, des études épidémiologiques détaillées doivent être établies dès à présent, chacune d’entre elles devant trouver un financement. Le plan comprendra des informations détaillées concernant la date des études et les organismes chargés du financement de ces études.

Cela peut-il marcher ? Oui, mais seulement si toutes les parties, secteurs public et privé confondus, sont prêtes à penser différemment. Wyeth, de son côté, semble à priori d’accord. « L’environnement a changé », dit Paradiso. « L’Alliance endosse davantage le procédé. »

L’heure de prendre des risques pour le secteur public

Dans le secteur public aussi, on dénote quelques signes de changement. « Nous [dans le secteur public] devons accepter de partager les risques avec l’industrie », dit Levine. Alors que l’industrie a traditionnellement pris des risques comme investir dans la production pour se retrouver confrontée à une demande infime ou retardée pendant plusieurs années, le secteur public a, quant à lui, généralement eu la possibilité de jouer la sécurité avec son argent en matière de vaccins. Certaines personnes au sein de la communauté de la vaccination pensent désormais qu’étant donné le faible nombre de fabricants et la difficulté de garantir des débouchés dans les pays en développement, il se pourrait que le secteur public, habitué à jouer la sécurité, doive revoir sa copie.

GAVI pourrait bien se retrouver obligée de s’engager, par exemple, à acheter un certain nombre de doses de vaccin d’avance, même si, comme le dit Levine, cela signifie risquer de trop acheter. « Nous devons nous préparer à nous entendre dire ‘Vous dépensez des millions pour des vaccins coûteux que vous ne pouvez même pas utiliser’ », prévient Levine. Sans la volonté de prendre de tels risques, il croit que la couverture vaccinale ne progressera sans doute pas et que les enfants des pays en développement attendront encore leurs vaccins antipneumococciques en 2015.

D’énormes enjeux

Cela signifie-t-il pour autant que pour obtenir des vaccins pour les enfants des pays en développement, le secteur public doive effectivement s’incliner devant les demandes des fabricants de vaccins ? Non, répond Batson. « Cette action est pour le bien public et doit donc être contrôlée par le secteur public. Mais il est dans notre intérêt d’impliquer le secteur privé. La seule façon d’accélérer l’accès aux vaccins, c’est que l’industrie accélère également ses investissements en matière de développement et de capacités de production. C’est pourquoi l’industrie doit être de la partie. » Les enjeux sont énormes et la responsabilité de chacun des acteurs est plus grande qu’elle ne l’a jamais été.

References

1. Goetghebuer T., et al. Outcome of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b in children in The Gambia. Trop Med Int Health. Mars 2000;5 (3):207-13. (Medline: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi )

2. Obaro SK., et al. Prospects for pneumococcal vaccination in African children. Acta Tropica 2000. 75 (2);141-53. (Medline: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi )

3. Hausdorff WP., et al. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis. Janvier 2000 ;30 (1):100-21. (Medline: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi )

4. FDA press release February 2000. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/NEW00716.html

5. GAVI Product Agendas. www.vaccinealliance.org/reference/update_agendas.html

6. Klugman KP. et al . Efficacy of pneumococcal conjugate vaccines and their effect on carriage and antimicrobial resistance. Lancet Infect Dis Septembre 2001 ;1(2):85-91 and Obaro S., et al., The pneumococcus: carriage, disease and conjugate vaccines. J. Med. Microbiol Février 2002 ; 51 (2);98-104. (Medline: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi )

Phyllida Brown

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