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ARTICLE SPECIAL - Mai 2000
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Vaccins contre le rotavirus : que réserve l’avenir aux pays qui ont le plus besoin de ces vaccins ?
Le retrait d’un vaccin contre la terrible maladie diarrhéique a fait grossir les enjeux pour les chercheurs de vaccins dans le monde entier. Phyllida Brown mène l’enquête
LE rotavirus est l’une des maladies diarrhéiques les plus meurtrières, causant environ 600 000 décès chaque année, soit plus d’un enfant par minute. Un vaccin contre cette maladie a été breveté aux Etats-Unis en 1998. Mais en octobre de l’année dernière, le vaccin a été retiré par la société responsable de sa commercialisation, Wyeth-Lederle, en raison d’un lien possible entre le vaccin et des cas d’intussusception, une obstruction grave et parfois mortelle de l’intestin, chez les enfants en bas âge aux Etats-Unis. Les conséquences, à la fois pour ceux qui ont besoin de vaccins contre le rotavirus et pour ceux qui les fabriquent, ont été durement ressenties. Les tests de l’ensemble des vaccins candidats contre le rotavirus ont été retardés. Ils seront désormais plus complexes et plus coûteux, ce qui signifie qu’il faudra attendre encore quelques années avant que les ravages causés par cette maladie de par le monde ne soient endigués. Dans cet article, Pleins feux sur la vaccination s’est intéressé à l’avenir de la vaccination contre le rotavirus et aux autres vaccins en cours d’élaboration.
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Quel est l’impact de la décision américaine sur les pays en développement ?
L’efficacité du vaccin connu sous le nom de RotaShield® ou RRV-TV, avait été testée aux Etats-Unis et en Finlande, mais mis à part un test réussi au Venezuela, il était difficile de savoir si ce vaccin pouvait protéger les enfants dans les pays en développement, où les enfants sont généralement infectés assez tôt dans leur vie, qui plus est avec un plus grand nombre de souches de rotavirus. Ainsi, des tests avaient été prévus dans des pays sévèrement affectés par la maladie parmi lesquels l’Inde, le Bangladesh et l’Afrique du Sud. Ces tests ont été mis en suspens lorsque les données relatives à l’intussusception ont été communiquées aux Etats-Unis (1,2).
Des docteurs et des chercheurs des pays industrialisés et des pays en développement se sont rencontrés cette année à l’Organisation Mondiale de la Santé afin de se mettre d’accord sur une méthode pour pouvoir aller de l’avant (3). Ils ont demandé que de nouveaux vaccins candidats soient testés dès que possible.
Chose importante, ils ont dit que, lorsque cela est possible, ces tests devraient être effectués en même temps dans les pays en développement et dans les pays industrialisés.
Ils ont également laissé la porte ouverte à de nouveaux tests du RRV-TV, mais uniquement si les deux conditions suivantes sont respectées : que les tests incluent un contrôle des enfants concernant l’apparition éventuelle de signes d’intussusception et que ceux-ci soient soignés rapidement, et que le fabricant garantisse l’approvisionnement du vaccin pour une utilisation générale si les résultats des tests sont bons.
En réalité, cependant, les options sont plus limitées. Les laboratoires Wyeth-Lederle ne distribuent pas le RotaShield où que ce soit, ni pour le tester, ni pour le vendre. Peter Paradiso, des laboratoires Wyeth, déclare que la société n’a pas « abandonné » la partie concernant le potentiel du RotaShield, mais qu’elle n’a pas l’intention non plus d’aller davantage de l’avant sans que les autorités régulatoires et sanitaires dans les pays les plus affectés par la maladie ne leur fassent clairement savoir si elles veulent le vaccin en cas de succès des tests. « On ne fait pas de tests sur un vaccin que personne n’utilisera jamais », lance Paradiso.
Quels sont les bienfaits et les risques du vaccin ?
Plus la menace représentée par le rotavirus est grande dans l’environnement d’un enfant, plus les bienfaits potentiels du vaccin sur l’enfant sont importants. En Inde, par exemple, environ 140 000 enfants en bas âge meurent du rotavirus chaque année, soit 1 enfant sur 200. Au Bangladesh, ce chiffre est de 20 000 décès par an, un taux de mortalité comparable à celui de l’Inde.
Répartition mondiale annuelle des décès causés par le rotavirus
Source (4) |
En supposant que le RRV-TV donne une protection de 80 % contre les décès liés au rotavirus au Bangladesh, il pourrait sauver 13 000 vies chaque année à lui tout seul dans le cadre du programme de vaccination du pays, même en tenant compte du fait que tous les enfants ne pourraient pas recevoir le vaccin, estime David Sack, Directeur de ICDDR,B, un centre de recherche sur la santé et la population à Dhaka.
Aux Etats-Unis, le rotavirus tue beaucoup moins d’enfants, 40 au maximum chaque année, bien qu’il soit responsable d’environ 50 000 hospitalisations (4). Pendant la période où le RRV-TV était disponible, environ 1 million d’enfants en bas âge ont été vaccinés et un enfant est mort d’une intussusception liée au vaccin.
Les informations définitives concernant les risques d’intussusception ne seront pas communiquées avant que les données ne soient complètes d’ici cet été, mais les Centres de contrôle et prévention des maladies américains ont examiné les premières données et se sont rendus compte que les risques étaient bien plus grands chez les enfants vaccinés que chez les enfants non vaccinés durant les deux premières semaines suivant l’administration de la première et de la deuxième doses (2).
Durant la première semaine suivant la première dose, le risque était 25 fois plus grand chez les enfants vaccinés. Dans un cadre où la mortalité infantile est faible, ce risque a été considéré comme inacceptable, et le Comité consultatif sur la vaccination (ACIP) a retiré sa recommandation concernant l’utilisation du vaccin. Il peut paraître surprenant toutefois qu’aucune discussion formelle n’ait été engagée au sein du comité pour savoir quel rapport risques/bienfaits serait acceptable, estime Paul Offit, un membre de l’ACIP et un spécialiste du rotavirus au Children’s Hospital de Philadelphie. Le comité a toutefois souligné que ses conclusions ne s’appliquaient peut-être pas à d’autres pays où les risques et les bienfaits peuvent être différents (2).
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Encadré 1 : Intussusception
Qu’est-ce que l’intussusception ?
Une obstruction intestinale provoquée par un repli d’un segment de l’intestin sur lui-même, à l’image d’une manche de chemise retroussée à l’envers
Peut-on en mourir ?
La mort par intussusception est rare si les gens sont soignés rapidement. Des données d’hôpitaux en Afrique et en Asie font état de 3 à 26 % de cas mortels, mais ces données peuvent être incomplètes
Quelle en est l’origine ?
L’intussusception « naturelle » peut être déclenchée par des infections ou des facteurs de développement. Personne ne sait comment les vaccins contre le rotavirus provoquent cet état, mais les souches animales du virus semblent davantage susceptibles de la provoquer que les souches humaines
Est-ce une maladie répandue ?
Peu d’études à grande échelle ont été effectuées. Aux Etats-Unis, l’intussusception naturelle affecte jusqu’à 70 bébés sur 100 000 chaque année ; dans les pays en développement, les chiffres existants laissent entrevoir des taux plus bas, même si certains cas peuvent passer inaperçus
Qui en souffre ?
Les enfants en bas âge, en général entre 3 et 9 mois, et plus communément les enfants en bas âge bien nourris et les garçons.
Source: (3) |
Si un vaccin n’est pas suffisamment sûr pour les Etats-Unis, peut-il être suffisamment sûr pour un autre pays ?
Les pédiatres et les chercheurs sont divisés en deux grands camps. Pour certains, les ravages causés par le rotavirus sont tout simplement trop importants pour laisser un effet secondaire rare repousser à plus tard les tests supplémentaires nécessaires d’un vaccin susceptible d’empêcher des centaines de milliers de morts chaque année. Bernard Ivanoff, de l’Organisation Mondiale de la Santé, qui est chargé de coordonner le travail de l’agence en matière de développement de vaccins contre les maladies diarrhéiques, partage pour sa part ce point de vue. « Bien entendu, il serait plus facile pour moi de dire, laissons tomber ce vaccin », déclare-t-il. « Mais il se pourrait alors qu’on doive attendre à nouveau cinq ans avant d’avoir un nouveau vaccin. Si nous disposions à l’heure qu’il est d’un vaccin capable de protéger les gens, nous pourrions éviter plus de deux millions de morts pendant cette même période ; voilà la réalité telle qu’elle est ».
Duncan Steele, Directeur de l’Unité de recherche sur les pathogènes diarrhéiques au Conseil de la recherche médicale sud-africain de l’Université de médecine d’Afrique du Sud, a pris part à la planification des tests du RRV-TV qui ont été interrompus. « Personnellement, je pense que nous aurions dû être autorisés à continuer, tout en faisant très attention aux risques d’intussusception », déclare-t-il. Claudio Lanata, de l’Institut de recherche nutritionnelle de Lima, au Pérou, déclare que les médecins hospitaliers de la ville avaient dit qu’ils envisageraient encore d’utiliser le vaccin si une étude à grande échelle avait été effectuée pour évaluer les risques d’intussusception liés au vaccin.
Pour d’autres, il est inconcevable qu’un vaccin considéré comme trop risqué pour les Etats-Unis soit testé autre part. Sack indique que même si les statistiques concernant les risques et les bienfaits du vaccin indiquent clairement que ce vaccin pourrait profiter au Bangladesh, la réalité politique est que cela ne serait pas acceptable. Imaginez les titres des journaux, dit-il : « Un vaccin pas suffisamment sûr pour les Etats-Unis jugé acceptable pour le Bangladesh ». Sack a invité des médecins à se réunir à Dhaka pour discuter des perspectives de tests futurs et de l’avis de tous, « il devient urgent de trouver un bon vaccin, mais il sera difficile d’aller plus loin pour ce qui est du RRV-TV », dit-il.
Paradiso, des laboratoires Wyeth-Lederle, est de cet avis. « Sans parler des risques ni des bienfaits, il y a lieu de s’inquiéter d’un vaccin qui est reconnu comme ayant des effets secondaires », dit-il. Les parents ne savent pas quelle sont les probabilités que leur enfant contracte un rotavirus grave, mais ils savent que le vaccin comporte un risque, aussi minime soit-il.
Nouveaux vaccins en cours d’élaboration
Jusqu’à présent, la plupart des vaccins candidats contre le rotavirus étaient basés sur des souches animales vivantes affaiblies du virus. Ces souches animales ont été utilisées à l’origine, en partie parce qu’elles grandissaient facilement en cultures cellulaires.
Les chercheurs avaient également de bonnes raisons de penser que les vaccins basés sur des souches animales protégeraient contre les souches humaines. Le RRVTV lui-même est basé sur une souche issue du macaque rhésus. Les laboratoires Merck possèdent un vaccin candidat basé sur une souche bovine connue sous le nom de WC3 (voir Tableau 1). Pour élargir l’éventail de protection, ces souches ont été élevées en cultures cellulaires avec les souches humaines de rotavirus les plus communes, afin d’élaborer des virus recombinés ou réassortants qui stimulent aussi une immunité spécifique contre ces souches humaines.
Tableau 1 : Vaccins candidats contre le rotavirus à un stade de développement avancé
| Fabricant |
Type de vaccin |
Etat |
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Merck & Co. |
Vaccin oral basé sur cinq souches du rotavirus réassortant bovin humain |
Etudes de sécurité et d’efficacité chez presque 2 000 enfants terminées ; grande étude de sécurité et d’efficacité devant bientôt débuter en Finlande et aux Etats-Unis |
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Glaxo SmithKline (anciennement SmithKline Beecham) en partenariat avec Avant Immunotherapeutics |
Vaccin oral, connu sous le nom de 89-12 (ou « RIX4414 »), basé sur une seule souche de rotavirus humain affaiblie |
Petites études de sécurité et d’efficacité terminées. Propositions de tests à plus grande échelle à la fois dans des pays industrialisés et dans des pays en développement faisant l’objet de pourparlers
Source: (4) |
Le vaccin candidat des laboratoires Merck a déjà été testé en Finlande et aux Etats-Unis et Timo Vesikari, de l’Université de Tampere, ainsi que d’autres chercheurs, prennent part à la planification de tests à grande échelle dudit vaccin dans ces deux pays capables de contrôler l’efficacité et la sécurité du vaccin.
Les vaccins basés sur des souches humaines vont peut-être désormais susciter davantage d’intérêt. Une infection naturelle du rotavirus ne semble pas causer d’intussusception, et par conséquent, certains chercheurs pensent que les vaccins basés sur des souches humaines sont moins à même de déclencher l’intussusception. Les laboratoires Glaxo SmithKline (anciennement SmithKline Beecham), en partenariat avec les laboratoires Avant Immunotherapeutics, une société de Boston, disposent d’un vaccin candidat, le 89- 12, basé sur une souche humaine. Les laboratoires Glaxo SmithKline ont déclaré qu’ils envisageaient d’effectuer des tests sur ce vaccin à la fois dans des pays industrialisés et dans des pays en développement, preuve significative qu’ils reconnaissent l’urgence du problème et la nécessité d’avoir des données riches d’enseignements dont tous les pays, y compris les pays les plus affectés par le fléau, peuvent profiter.
Beaucoup de souches de rotavirus infectent les humains, mais quatre seulement sont reconnues comme étant communes dans le monde entier. Le RRV-TV et le vaccin candidat des laboratoires Merck produisent tous deux des anticorps protecteurs contre ces souches communes. Il faut tout de même noter qu’il existe, en Inde et au Bangladesh, d’autres souches qui infectent un nombre significatif d’enfants, information qui pourrait se révéler importante pour les fabricants de vaccins (5). Des vaccins basés sur deux souches de rotavirus prélevées sur des enfants indiens en bonne santé sont actuellement testés aux Etats-Unis pour vérifier leur sécurité et ont suscité l’intérêt des fabricants de vaccins indiens (6).
Cependant, même pour les vaccins candidats déjà en cours d’élaboration, il faudra encore attendre environ cinq ans, voire même dix ans avant que tous les résultats des tests soient connus et pour qu’un produit soit breveté. Ajoutez à cela le temps nécessaire pour que les prix de ces produits brevetés atteignent des seuils raisonnables à l’échelon mondial et il est facile de comprendre les frustrations des pédiatres.
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Encadré 2 : Paiement des vaccins
Par rapport aux coûts désormais remarquablement bas des vaccins traditionnels tels que le vaccin contre la diphtérie, la coqueluche et le tétanos, les vaccins contre le rotavirus sont chers. La dose de RotaShield revient à $38, la rendant inabordable pour les pays les plus pauvres. Néanmoins, selon Ivanoff, de l’OMS, un prix initial élevé ne doit pas être une raison pour retarder le développement du produit qui est susceptible, finalement, de profiter aux pays les plus touchés par la maladie. Il cite la chute du coût de la vaccination contre l’Hépatite B, vendue autrefois environ $25 la dose, mais maintenant vendue moins d’$1 la dose dans le cadre du Programme élargi de vaccination de l’OMS, comme raison d’espérer que les prix des vaccins contre le rotavirus finiront par baisser. Les pays les plus affectés par ces maladies, tels que l’Inde, peuvent produire des vaccins contre le rotavirus à un coût inférieur de celui pratiqué dans les pays industrialisés. |
Pendant ce temps, les recherches sur la deuxième génération de vaccins contre le rotavirus se poursuivent. L’industrie explore plusieurs voies à long terme. Par exemple, les chercheurs envisagent maintenant de développer des vaccins contre le rotavirus pouvant être administrés par voie nasale, dit Paradiso. On espère que ces vaccins intranasaux stimuleront une réaction immunitaire au niveau des surfaces mucosales du corps, c’est-à-dire là où le virus est le plus réactif, en évitant tout risque de déclenchement de l’intussusception au niveau de la muqueuse de l’intestin. D’autres chercheurs essaient de développer des vaccins basés sur une partie du rotavirus plutôt que sur l’ensemble du virus vivant. Ces vaccins seraient injectés plutôt qu’avalés et seraient peu susceptibles de comporter un risque quelconque d’intussusception.
L’impact sur l’industrie du vaccin : touchée mais loin d’être coulée
Nul ne doute que l’intussusception ait compliqué la tâche des personnes chargées de développer des vaccins. « L’expérience retirée des vaccins contre le rotavirus va placer la barre un peu plus haute en ce qui concerne les tests effectués sur les vaccins », indique Offit. Les chercheurs estiment qu’au moins 60 000 participants seront nécessaires et que le chiffre pourrait atteindre un million de participants de façon à ce que les tests puissent cerner les risques d’intussusception. A ce jour, les tests sur le terrain des vaccins candidats contre d’autres maladies ont rarement nécessité plus de 40 000 personnes, et généralement, ils ont été d’une échelle bien moindre.
Béatrice De Vos, Directrice du développement clinique de l’Unité pédiatrie des laboratoires Glaxo SmithKline en Belgique, pense que l’ensemble du cadre de développement des vaccins contre le rotavirus a désormais changé. Désormais déclare-t-elle, lorsque les données concernant un nouveau vaccin candidat se trouveront sur le bureau du régulateur, « la personne qui s’occupe du dossier ne pourra s’empêcher de penser au cas du RotaShield ». Elle croit que, plutôt que de respecter la procédure d’un plan de développement standard, les sociétés doivent maintenant négocier le processus de développement avec les autorités régulatoires point par point.
Les répercussions pourraient s’étendre au-delà du rotavirus à d’autres programmes de développement de vaccins, dit Alan Shaw, Directeur exécutif de la Division biologie virale et cellulaire aux laboratoires Merck. « Cela risque de bouleverser la façon dont nous devrons effectuer nos tests à l’avenir », prévient-il. « Désormais, chacun devra effectuer lui-même son contrôle post-marketing avant de commercialiser un vaccin, et cela coûte cher. » De Vos reconnaît, elle aussi, que les conditions sont devenues de plus en plus difficiles. « Il semble que la tendance soit de se diriger vers le risque zéro en matière de vaccins ; or, cela pourrait bien relever de l’impossible », dit-elle. « Un bébé prend un risque dès lors qu’il respire. » Par exemple, un test peut ne déceler aucune intussusception chez 200 000 enfants en bas âge, le 200 001ème pourrait être le premier à souffrir de cette condition. Cela signifie-t-il que le vaccin n’est pas sûr ? Pourtant, De Vos reste optimiste. « Nous allons dans le bon sens. »
Etant donnés les problèmes attendus avec les régulateurs des pays industrialisés après le cas du RotaShield, certains responsables de la santé publique pensent que les meilleurs espoirs reposent sur les chercheurs et sur les fabricants dans les pays les plus affectés par la maladie, qui pourraient être en mesure de développer leurs propres vaccins contre le rotavirus tout en respectant des cadres d’approbation acceptables par le reste du monde. L’Inde, par exemple, en est capable, dit Julie Milstien, de la Division Vaccins et Produits Biologiques de l’OMS. En effet, l’Inde élabore et réglemente déjà des vaccins qui sont vendus au Programme élargi de vaccination et son système de contrôle qualité est pleinement opérationnel depuis un certain nombre d’années.
Paradiso, des laboratoires Wyeth-Lederle, déclare que le coût du développement et des tests de vaccins a augmenté progressivement, au fur et à mesure que les exigences concernant la réglementation se sont accrues. Il indique que des estimations réalistes chiffrent le coût d’un produit dans une fourchette de $200 à $400 millions, et que les coûts risquent désormais de grimper encore davantage étant donné que les tests sont effectués à plus grande échelle et que le contrôle contre l’intussusception pour tous les enfants en bas âge y prenant part est assuré.
Néanmoins, la société n’a pas l’intention d’abandonner ses travaux sur les vaccins contre le rotavirus. Mais, comme le fait remarquer Paradiso, « il nous semble important d’aller de l’avant en étudiant de nouveaux candidats, tout en évaluant l’avenir du RotaShield. D’une manière générale, notre engagement envers le développement de la vaccination est toujours aussi fort, et cela n’a pas affecté nos perspectives ». Voilà qui est synonyme de bonnes nouvelles pour les enfants de demain.
Principales références
1. Morbidity and Mortality Weekly Report 48 (27); 577-581 www.cdc.gov/epo/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4827a1.htm
2. Morbidity and Mortality Weekly Report 48 (43); 1007 www.cdc.gov/epo/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4843a5.htm
3. WHO 2000. Future directions for rotavirus vaccine research in developing countries. In press. Pour plus d’informations, contacter le Dr Bernard Ivanoff
4. Parashar U. and others. Rotavirus. Emerging Infectious Diseases 4 (4) www.cdc.gov/ncidod/EID/vol4no4/parashar.htm
5. Ramachandran M. and others. Unusual Diversity of Human Rotavirus G and P Genotypes in India. Journal of Clinical Microbiology . Février 1996 ; 34 (2) 436-9
6. The Jordan Report 2000. Accelerated Development of Vaccines . National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Informations disponibles sur www.niaid.nih.gov/publications/jordan
Pleins feux sur la vaccination • Mai 2000 - Contenu
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